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Fibrosi Cistica, una malattia frequente anche se poco nota.


Definizione
La Fibrosi Cistica è una malattia ereditaria, cronica, evolutiva, caratterizzata da anomalia della regolazione del trasporto di elettroliti (sali) da parte degli epiteli che provoca principalmente alterazioni di secrezione delle ghiandole esocrine (a secrezione estrema). Ne consegue che le ghiandole mucipare producono muco denso e vischioso che tende ad occludere i bronchi ed i dotti escretori del pancreas e che le ghiandole sudoripare producono un secreto molto ricco in elettroliti (sali).


Frequenza
La Fibrosi Cistica è molto frequente nella razza caucasica (bianca), i soggetti che possono trasmettere la malattia, portatori asintomatici del gene, sono circa il 5% della popolazione; poiché la malattia si manifesta solo allo stato omozigote, vale a dire quando il gene viene ereditato da entrambi i genitori, si calcola che nasca affetto da Fibrosi Cistica un bambino ogni 2500/3000 nati vivi.


Modalità di trasmissione
L'anomalia genetica responsabile della Fibrosi Cistica è stata identificata nel 1989 sul braccio lungo del cromosoma 7. La mutazione più frequente è quella denominata CF 508 riscontrata nei pazienti italiani affetti da Fibrosi Cistica nel 50/55% dei cromosomi. Attualmente sono note oltre 300 mutazioni con incidenza variabile, ma purtroppo circa il 18% dei cromosomi Fibrosi Cistica hanno mutazioni non identificabili. E' questa la ragione per cui non è possibile allo stato attuale, proporre programma di screening di massa degli eterozigoti (portatori del gene). L'identificazione degli eterozigoti è però oggi possibile nella famiglia a rischio, vale a dire fra i consanguinei dei pazienti affetti da Fibrosi Cistica.


Diagnosi
La diagnosi può essere sospettata alla nascita con vari metodi, ma il più diffuso è il dosaggio della tripsina nel sangue prelevato in quarta giornata di vita. Lo screening neonatale è dal 1992 previsto da una legge dello Stato che purtroppo è però ancora disattesa in molte regioni italiane. La certezza diagnostica viene dall'identificazione delle mutazioni geniche e/o attraverso il test del sudore che mette in evidenza un'elevata concentrazione di cloro e sodio nel sudore stesso. Nelle famiglie a rischio è possibile la diagnosi prenatale nel primo trimestre di gravidanza con prelievo di villi coriali.


Sintomatologia
La malattia può manifestarsi più o meno precocemente con compromissione dell'apparato respiratorio (tosse pertussoide, tosse catarrale persistente, bronchiti e broncopolmoniti ricorrenti, broncopneumopatia cronica) e/o con disturbi digestivi secondari all'insufficienza pancreatica (emissione di feci abbondanti e untuose, crescita stentata). Meno frequentemente, ed a seconda dell'età dei pazienti, possono inoltre essere presenti altri quadri clinici (ileo da meconio, sindrome da perdita di sali, epatopatia, diabete, sinusite, poliposi nasale). Le fasi avanzate della malattia possono essere caratterizzate dall'insorgenza di gravi complicanze (insufficienza cardio-respiratoria, pneumotorace, emoftoe, cirrosi biliare).


Terapia
La terapia è rivolta a contrastare l'evoluzione della malattia e si basa essenzialmente su:
1. Fisioterapia respiratoria per favorire la rimozione di muco dai bronchi che deve essere eseguita quotidianamente;
2. Somministrazione di enzimi pancreatici;
3. Dieta equilibrata, ipercalorica, molto ricca di sali;
4. Antibioticoterapia delle infezioni respiratorie mirata nei confronti dei germi isolati delle secrezioni bronchiali;
5. Terapia medica e/o chirurgica delle complicanze.
In questi ultimi anni ai pazienti più gravi, a rischio di vita, è stata offerta una grande speranza: il trapianto di organi (polmoni, cuore-polmone, fegato). L'ostacolo più grande alla realizzazione di questi programmi è la scarsa disponibilità di organi anche per carenza nel nostro Paese di leggi che ne favoriscano la donazione.


Prognosi
Il decorso e la prognosi della Fibrosi Cistica sono migliorati nell'ultimo decennio soprattutto per i pazienti diagnosticati precocemente e seguiti con regolarità presso Centri in grado di fornire un'assistenza globale. La maggior parte dei pazienti affetti da Fibrosi Cistica raggiunge oggi l'età adulta.


Ricerca
La ricerca oggi è orientata a:
1. Identificare a fondo il difetto di base della malattia e il suo rapporto con le mutazioni geniche;
2. Ricercare tutte le mutazioni geniche responsabili della Fibrosi Cistica;
3. Definire le correlazioni fenotipo-genotipo (clinicogeniche) soprattutto per le mutazioni meno frequenti o per gruppi selezionati di pazienti con sintomatologia lieve e/o incompleta ad esordio tardivo;
4. Migliorare i programmi di terapia con uso di nuovi farmaci (Dnase, amiloride, antiinfiammatori non steroidei),
5. Avviare anche nel nostro Paese programmi di terapia genica.

 

Dopo la scoperta del gene:
progressi scientifici ed applicazioni pratiche.

Progressi scientifici
L'identificazione del gene ha dato avvio ad un filone di ricerche molto promettenti sulle basi genetiche della malattia, sui meccanismi che la causano e sulle possibilità terapeutiche future. Si è, fra l'altro creato un "Consorzio internazionale" di studio, coordinato da Lap Chee-Tsui dell'università di Toronto (lo scopritore del gene) di cui fanno parte anche gruppi italiani particolarmente interessati all FC. In particolare le ricerche scientifiche si sono rivolte a:
1. Definire l'esatta struttura del gene. Il gene è stato isolato ora nella sua totalità, passaggio questo indispensabile per gli studi di ingegneria genetica.
2. Studiare come il gene è regolato nelle sue funzioni nei diversi organi (come è noto nella FC l'alterato trasporto del cloro non si osserva in tutti i tessuti, per esempio, il sistema nervoso centrale non ne è interessato). I dati finora ottenuti dimostrano che il problema è molto complesso e non ancora risolto.
3. Approfondire le conoscenze sulla funzione della proteina specifica prodotta dal gene (CFTR).
4. Studiare se il difetto delle cellule FC (mancata abnorme produzione del CFTR), può essere corretto introducendo il gene normale con l'ausilio di vettori che lo possano trasportare. Sui primi risultati positivi si basano gli studi oggi in evoluzione per una terapia genica della FC; fra i modelli sperimentali studiati il più promettente sembra di una terapia genica in vivo che consente l'arrivo, per via aerosolica, del gene funzionante nei polmoni del paziente. Questa strategia può far prevedere una possibilità realistica a tempi sicuramente ancora lunghi, ma non utopistici, di modificare l'attività di questo gene nell'albero respiratorio, correggendo così una delle più gravi manifestazioni cliniche della malattia.
5. Ricercare altre mutazioni del gene che causano patologia (oltre quella principale DF508) e studiarne la distribuzione nelle diverse popolazioni. Circa 300 diverse mutazioni sono state oggi identificate con frequenza variabile. Il rilevare nella popolazione del proprio paese la distribuzione delle mutazioni non ha solo lo scopo di studio, ma è importante anche da un punto di vista clinico per una diagnosi attendibile in tempi brevi.
6. Studiare come differenti mutazioni del gene possano provocare delle alterazioni cliniche diverse (ad esempio forme con insufficienza pancreatica, forme con epatopatia ecc.)

Evoluzione metodologica


Applicazioni pratiche
Le informazioni che si sono ottenute finora su come è fatto il gene permettono in tempi molto brevi (1 o 2 giorni), con metodiche di amplificazione del DNA, di studiare le mutazioni presenti.


Diagnosi prenatale
Queste tecniche si applicano con successo nella diagnosi prenatale mediante studio dei "villi coriali" (frammenti molto piccoli di placenta) dopo aver indagato preventivamente la famiglia. I risultati, molto sicuri, si possono ottenere nel giro di 2-3 giorni.
Diagnosi dei sani e calcolo del rischio
L'analisi diretta delle mutazioni del gene FC si applica pure per la identificazione dei portatori nell'ambito delle famiglie a rischio noto. I dati sulla frequenza di queste mutazioni nella popolazione italiana sono assai importanti per migliorare il calcolo del rischio di essere portatore nella popolazione in generale. Infatti oggi è possibile in modo abbastanza semplice identificare il 70% circa delle mutazioni del gene FC. Questo è un problema molto sentito nelle coppie in cui uno dei partner è portatore accertato (facendo parte di famiglie a rischio noto).


Diagnosi precoce
Lo screening neonatale può essere notevolmente migliorato associando alla determinazione di una sostanza presente nel sangue (test della tripsina immunoreattiva), la ricerca delle principali mutazioni FC. Questa strategia è applicata da alcuni centri italiani con promettenti risultati in quanto si accelera il tempo di diagnosi.
Accertamento diagnostico
L'analisi del DNA per la ricerca delle mutazioni CF rappresenta il sistema migliore e definitivo per l'accertamento o l'esclusione diagnostica nei casi con sintomatologia clinica sfumata e/o risultati di dubbi del test del sudore e/o di altre indagini.

 

(testo tratto dall'opuscolo della Lega Italiana delle Associazioni per la Lotta contro la Fibrosi Cistica)